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環丙醇與重氮化合物的開環偶聯反應

來源: X-MOL 2017-07-19 14:58:37

近年來，過渡金屬催化的重氮化合物轉化為相應的卡賓物種已經成為有機合成中一類重要的反應。其中，重氮化合物與后過渡金屬形成的親電金屬卡賓物種能夠與不同類型的親核試劑反應，特別是雜原子親核試劑與之作用能夠提供一種合成碳-雜原子鍵的方法。但是，碳親核試劑與金屬卡賓的反應則相對較少，已知的過程主要分為三類：a）富電子的芳香烴或者芳香雜環作為親核試劑，隨即形成芐基金屬物種參與后續的轉化，進而構造C(sp2)-C(sp3)鍵；b）重氮化合物作為親核試劑，實現形式上的二聚過程，提供了一種新型的構建C=C雙鍵的方法；c）烯烴或者炔烴作為親核試劑，得到的中間體能夠發生進一步轉化實現[1+2]或者[3+2]的過程。可以看出，碳親核試劑相關的反應仍需要進一步拓展。基于此，來自北京大學的王劍波（點擊查看介紹）課題組首次使用環丙醇作為親核試劑，實現了與重氮化合物的開環偶聯反應。

傳統的反應過程中環丙醇作為一種醇類化合物，能夠很好地與重氮化合物實現O-H鍵的插入過程。作者使用苯乙基環丙醇和苯基重氮乙酸酯作為反應底物，當使用醋酸銠作為催化劑，甲苯為溶劑時，能夠以64%的收率得到相應O-H鍵插入的產物，這也是該類反應中最為常見也很難避免的副反應。作者隨后進行了大量的嘗試來試圖改變反應的選擇性，最后發現，當使用CuI時，反應中除了24%的O-H鍵插入產物以外，還有18%的開環偶聯產物。隨后作者進一步優化得到最優的條件。值得注意的是，這里使用了乙腈和甲苯作為混合溶劑，很好地兼顧了轉化率和選擇性。

得到最優的反應條件后，作者對底物的普適性進行了考察。首先他們對含有不同取代基的環丙醇底物進行拓展，可以看到各種烷基取代的底物反應效果都十分理想，特別是有一定位阻的環己基取代底物也能以91%的收率得到相應的開環偶聯產物（4d），說明環丙醇上取代基的位阻效應對于反應并沒有明顯影響。另外，烷基脂肪鏈中引入其他類型的雜原子取代基時該反應也可以有效進行（4e-h），比如硅氧基、苯氧基、酯基和磺酰基。除此之外，通常情況下能與重氮化合物發生反應的C=C雙鍵在該反應體系中也能夠很好地兼容（4i-j），能夠分別以95%和61%的收率得到相應的開環產物。另外，含不同取代基的芳基環丙醇也能以中等到良好的收率得到相應的產物（4k）。作者還嘗試了多取代的環丙醇底物，根據開環位置的不同可以得到兩種類型的產物，但反應中每種產物的非對映選擇性都不是很理想（4l）。

隨后，作者還對重氮化合物進行了底物拓展。不管是富電子還是缺電子的芳基重氮乙酸酯化合物都能以不錯的收率得到相應的產物（4m-n），而萘取代的重氮化合物的反應收率則可以達到92%（4o）。值得注意的是，更換酯基取代基后，該反應的效率也沒有受到影響，都能以良好的收率得到相應的開環產物（4p-t）。隨后作者也考察了烷基重氮乙酸酯化合物，這些重氮化合物由于本身在金屬催化劑條件下的穩定性相對較低，所以需在反應中加入兩當量，此時的收率也較為理想（4u-x）。

完成底物拓展后，作者還進行了相關機理的探究。首先，他們將條件篩選過程中發現的O-H鍵插入的產物在標準條件下參與反應，可以發現該化合物不能轉化為目標產物，這就說明反應中兩者經過不同的反應路徑。另一方面，他們還嘗試了環丙醇底物本身在10%化學計量條件下的與CuI混合的反應，只觀察到2%的開環產物生成，主要回收得到98%的原料。即使將CuI的用量提高到100%，環丙醇的開環效率也并不理想，只有5%的酮生成，仍有95%的原料回收，這也說明環丙醇在該反應體系中并沒有得到相應的烷基銅物種，排除了環丙醇先開環再分解重氮化合物的反應機理。

為了進一步了解反應的選擇性，作者對該反應展開了理論計算研究。DFT計算表明，銅卡賓中間體A可以通過O-H鍵插入形成葉立德中間體O-1，O-1通過質子遷移迅速重排得到烯醇中間體O-2，該中間體進行[1,3]-質子遷移需要的能壘大約為29.4 kcal/mol，相比之下，[1,2]-質子遷移具有更高的能壘。與O-H鍵插入反應相比，過渡態TS6則以碳原子作為親核原子，三元環開環不可逆地形成更加穩定的中間體C-1，隨后通過分子內的質子遷移重排得到C-C鍵偶聯的產物。雖然該反應的決速步TS6的能壘為25.0 kcal/mol，但仍比O-H鍵插入反應過程TS4的能壘（28.7 kcal/mol, 1, 3-氫遷移）低3.7 kcal/mol，因此反應通過三元環開環形成C-C鍵的產物更具有優勢，而非形成傳統的O-H鍵插入的產物。

小結

與傳統銠催化的醇與重氮化合物的O-H鍵插入反應不同，作者報道了銅催化的環丙醇與重氮化合物的開環C-C鍵偶聯反應，實現了環丙醇作為碳親核試劑與卡賓的結合，進一步拓展了銅卡賓化學。DFT計算表明環丙醇開環形成C-C鍵具有更低的反應能壘，為反應的選擇性提供了進一步的理論支持。這一成果發表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的共同第一作者是張行博士和吳國驕博士（2011-2016年北京大學博士研究生）。

有機化學

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