“重劍無鋒，大巧不工”這是“劍魔”獨孤求敗對玄鐵劍的評價。玄鐵劍，不開劍刃卻無往不利，少有人知卻威震武林。如果說藥物是治療疾病的利器，那么共價修飾類藥物（Covalent drugs）似乎有那么幾分玄鐵劍的特質。
對于絕大多數(shù)人來說，共價修飾藥物似乎很少聽說，但是本君敢打賭大部分讀者自己或周圍親朋都曾經(jīng)甚至正在服用這類作用機制的藥物。對于從事藥物研發(fā)的朋友來說，共價修飾并不陌生，從早年間抗腫瘤烷化劑氮芥到最近國內飛速上市的奧希替尼（Osimertinib，AZD9291）總能找到共價修飾藥物的影子。學過藥物化學的朋友估計就要舉著教科書問了，書上說，XX基團會與蛋白質形成共價鍵并表現(xiàn)出潛在毒性，在早期藥物研發(fā)過程中應盡量避免。確實，一般來說共價修飾藥物往往含有環(huán)氧或Michael受體結構（如α，β-共軛不飽和結構），代表性藥物如替尼類抗腫瘤藥物
那么問題來了，共價修飾是不是多見于抗腫瘤藥物研發(fā)中，其他疾病領域的藥物研發(fā)應盡量避免呢？本君也經(jīng)常會被一些樂于思考的同學問到這個問題，索性今天就給大家盤點一下那些非腫瘤領域的共價修飾藥物。
第一個要講的經(jīng)典藥物首推奧美拉唑，一種質子泵抑制劑，1988年于歐洲上市，廣泛應用于多種胃病的治療。從化學結構上看，奧美拉唑并不含有一些明顯的共價修飾基團。有趣的是，起初人們根本并不認為其存在共價修飾機制，直到1986年Lindberg等人才證明了奧美拉唑與H+,K+-ATPase形成二硫鍵的共價修飾機制。換句話說，奧美拉唑在被批準上市前兩年才搞清楚主要作用機制，這放在當今的藥物研發(fā)申報環(huán)境簡直不可思議。
第二個要講的經(jīng)典藥物就是氯吡格雷，該藥廣泛用于心腦血管疾病，是一個典型的需經(jīng)肝藥酶CYP450代謝活化的前藥。如下圖所示，氯吡格雷的代謝產物與P2Y12受體形成二硫鍵是其發(fā)揮藥效的重要藥理機制之一。
最后一個要介紹的可謂藥學界的第一“神藥”，那就是阿司匹林。幾乎每一個藥學專業(yè)，化學專業(yè)甚至高中生都知道這個藥的點滴故事。咱們要是開貼講藥物發(fā)現(xiàn)史的話，阿司匹林的發(fā)現(xiàn)與應用絕對夠寫個短篇小說的。阿司匹林發(fā)揮藥效的作用機制之一則是對其靶點COX-2的Ser530殘基乙酰化修飾。這種共價修飾不像其他藥物整個接到了蛋白上，而是僅提供了乙酰基，正是這種對蛋白的共價修飾作用直接產生了藥效。學過生化的同學可能記得蛋白質的乙酰化同磷酸化，泛素化一樣是一種重要的蛋白質轉錄后修飾過程，對許多病理生理過程有非常重要的影響。阿司匹林恰恰巧妙地實現(xiàn)了COX-2的乙酰化修飾過程。
當然，除了上面提到的那些傳奇老藥以外，本世紀上市的一些新藥也不乏共價修飾藥物，比如治療2型糖尿病的Saxagliptin以及抗丙肝藥物Boceprevir等等，在此本君也就不一一枚舉啦。總之，隨著我們對藥物毒理學和結構生物學的深入了解，共價修飾藥物仍然會有一片用武之地。也許若干年后，什么樣的共價修飾基團在哪種生理環(huán)境下對哪些蛋白具有活性或毒性將被研究的越發(fā)透徹，活性與毒性的選擇性規(guī)律也更加清晰，藥物化學或許將迎來突破式發(fā)展。
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